李步云， 2021级技术转移硕士项目校友，全球健康药物研发中心对外合作与成果转化负责人。

医药产业既是关乎国计民生的战略性支柱产业，也是全球主要国家科技竞争的高地。2015年，随着药品审评改革的启动，中国生物医药行业变革也由此拉开帷幕，在多重利好因素的加持下我国生物医药研发水平取得了巨大飞跃。“十三五”时期，中国获批上市的新药数量占全球总量的14.8%，本土企业在研新药数量占全球总量的32.3%。同时，临床开发能力也有了显著提升，2021年中国新启动的核心临床试验数量超过欧盟仅次于美国。这也意味着我国医药产业已经顺利实现了从模仿创新到跟随创新再到引进创新的完全转型，但是原始创新能力和质量与欧美日等发达国家相比仍然存在一定差距，创新转化机制薄弱也成为制约当前我国医药产业实现进一步创新升级的瓶颈之一。

临床前转化，药物开发的第一重挑战

新药是指新研制的、临床尚未应用的药物，它的化学结构或组分、药理作用或应用方式等与现有药品应有差异。新药研发则指的是新药从实验室发现到上市应用的整个过程，需要历经发现研究和开发研究两大阶段，两个阶段相继发生又相互联系。区分两个阶段的关键标志是候选药物的确定，所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并随后进入临床研究的最优化合物，候选药物确定之前通常称为发现研究，候选药物确定之后则进入药物的开发阶段。其中，药物发现阶段通常又包含四个重要环节，即靶点的确定、模型的建立、先导化合物发现以及先导化合物优化。开发阶段则以IND申请作为节点分为临床前研究和临床研究两大环节。临床前研究也是新药评价的基础，主要评估候选药物分子的有效性和安全性，其研究结果的可靠性与准确性将直接影响药物研发的成功率，并决定候选药物是否适宜开展临床试验。因此，临床前研究也是进入药物开发阶段所面临的第一重挑战。

药物研发是一项涉及多学科、多领域，高度交叉、相互渗透的系统工程，仅是从实验室研究到临床开发，就需要横跨药物化学、生物信息学、结构生物学、细胞生物学、模式生物学、毒理学、药理学、药物代谢动力学、制剂学、分析化学、合成工艺等多门学科，还有赖基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等组学理论在DNA、RNA、蛋白质、代谢产物等多个维度上提供研究支撑。此外，不断迭代完善的计算机辅助药物设计、人工智能药物设计、高通量筛选等平台技术也在药物研发过程中扮演着日益重要的角色。而这其中，更需要依靠不同背景的专业人才通力协作才能共同完成一项新药成果的发现和临床前转化。

然而，中国新药科研成果的临床应用转化率不到8%，造成这一困境的原因之一是尚未形成有效、成熟的转化体系。一直以来，学术界所引领的创新基础研究是药物研发的起点更是核心驱动力，但从基础研究到临床研究之间的转化并非是高校和科研院所最能发挥优势的领域。一方面，这些高度创新的前沿探索通常更加注重理论突破和研究前瞻性，研究成果尚处于非常早期阶段，仍然存在相当高的不确定性和失败风险，企业往往由于项目风险远超其承受能力而缺乏动力承接实验室阶段的项目转化，这一供给与需求上的错配导致绝大多数科研成果难以从实验室走向临床。另一方面，学术研究机构通常以课题组为单位作为实施科研活动的主体，但同一课题组内往往存在人才同质化高、研究内容跨度受限等现实问题，这与成果转化阶段所需的交叉性强、专业跨度大、资源调动和配置整体性高的要求不匹配。更重要的是，一般某个科研项目的课题经费仅能维系实验室阶段的研究，而对于资金需求量更大的临床前研究则显得杯水车薪，医药企业出于追求利润的特点，更加关注项目的盈利和回报时间，通常更倾向于投资那些较为成熟或快要步入产业化的科技成果，加之资本市场发展尚不充分，风险偏好相较保守，从而造成实验室阶段的研发成果因为缺乏后续资金支持而无法实现转化。

创新转化模式的探索

全球健康药物研发中心，又称GHDDI（Global Health Drug Discovery Institute），于2016年8月成立于北京，是一所是由比尔及梅琳达·盖茨基金会、清华大学和北京市政府联合发起成立的独立运营、非营利性质的创新药物研发机构，专注于“从实验室到临床”的转化，可以覆盖从药物发现，到临床前研究以及临床I期开发多个阶段，聚焦全新药物靶点和疾病通路，致力于小分子领域First-in-Class首创药物的研发。

作为一家新型研发机构，GHDDI在体制和机制上做了诸多突破和创新。不同于高校和科研院所等事业单位法人性质，GHDDI作为一家具有独立法人资格的民办非企业单位，可以自主和灵活地选择研发方向，在以解决临床需求为目标开展药物研发的同时，也保持了一定的研究性、公益性和社会性，非企业性质但企业化的运行模式则有利于有针对性地延揽、组建核心科研团队，更高效开展组织管理和研发管理。

从基础研究到临床应用，早期项目最需要的是雪中送炭，而不是锦上添花。如果没有稳定且充足的培育早期项目的资金，也就不会有足够多的项目能够进入临床甚至后期开发。在解决资金问题方面，GHDDI采用了政府与社会资本合作（Public-Private-Partnership, PPP）模式，也是国内首家采用PPP方式建设的科研平台，对于医药研发这种长周期、高风险的研究领域，需要政府持续投入，而通过PPP模式引入社会资本共同参与建设，既能够分担政府的财政压力，又可以一定程度上分散研发风险。此外，慈善资本作为“耐心基金”在推动医学研究和药物研发上也有得天独厚的优势。其实，慈善捐赠在美国已成为支持医药研发的重要资金来源，例如Allen Institute、Arc Institute、Arcadia Science、Chan Zuckerberg Initiative等聚焦不同疾病研究方向的私立研究所或资金计划都源自慈善捐赠，其目的是为了给生命科学领域的科研人员提供自由冒险的环境，并将研究中可转化的成果商业化，进而用以继续投入生物领域的可持续性科学探索；而以疾病为支持重点的慈善基金会在美国也非常流行，除了盖茨基金会外，还有多发性骨髓瘤研究基金会、青少年糖尿病研究基金会、美国老年痴呆新药研发基金等，涉足肿瘤、心血管疾病、哮喘、老年痴呆等多种疾病领域。相比之下，中国高净值人群慈善捐赠尚未形成气候，但也已初见苗头。例如于2022年由黄如方先生倡议并联合11位知名科学家和企业家共同发起成立的瑞欧公益基金会，就是通过提供科研项目资助，致力于推动罕见病的科学研究与转化医学发展。

具体到研发模式上，GHDDI首先将药物研发过程中的基础功能模块化，搭建了药物化学、高通量筛选、数据科学、结构生物学与蛋白质科学以及药物代谢动力学5大技术平台。其中，药物化学平台建有500平米实验室，具有从mg到kg级的化学合成能力；高通量筛选是先导化合物发现环节的重要步骤和不可或缺的工具，平台配备了全自动化高通量筛选系统，并拥有多个大规模、有特色的高内涵化合物库，包括全球已知最大的“老药新用”ReFRAME化合物库，强大的筛选方法开发能力、精确的筛选结果和每年千万级化合物的筛选产能，显著提高了药物筛选成功率，节约筛选时间和研发成本。数据科学平台包括计算机辅助药物设计、生物信息学和人工智能药物研发三个部分，平台目前使用最先进的深度学习算法，构建了多目标优化的高通量虚拟筛选，药物重定位和生物靶点识别计算模块，建立了高度集成的小分子理化性质和生物活性和临床大数据库，为AI模块提供理想知识图谱库与训练集；此外还配备了世界先进水平的高性能GPU/CPU并行计算集群，并且配置云端弹性高性能可扩展计算集群，最大日计算量可达到十亿级别分子数。

长期稳定的资金支持为研发活动提供了有力保障，高效的研发模式也加速了药物发现到临床前转化研究的进程，而创新成果如何进一步获得转化和商业化亦是非常重要的命题。医药科技成果转化的形式通常包括自行实施、技术转移、技术入股等三种主要方式，每一种成果转化方式都有其基础和条件，结合成果本身的情况选择适合的成果转化方式才能有利于科技成果更好地实施转化。例如，GHDDI所开发的吸入式广谱抗病毒药物由于药物靶点和作用机制更加创新，技术成熟度仍有不确定性，那么GHDDI会通过先自主实施早期临床的方式进一步研究与验证后，继而再通过技术许可的方式转让给企业进行后期临床开发；而由GHDDI开发的另一款抗病毒药物和疫苗佐剂项目，其靶点和机制确定性强，临床开发风险相对较低，企业也更乐意接受在早期介入，则在确定候选药物并完成临床前转化研究后即通过技术许可的方式以独家或非独家的形式转移至企业进行后续临床研究。在提高成果转化成功率方面，GHDDI专业的商务团队在临床前转化研究的中后期阶段就会介入，对内时刻了解研发进度，对外充分把握市场动向，提高与目标企业的匹配效率，从而将成果转化过程中的信息搜集和匹配节点尽可能前置，也相应缩短了整个运作周期。

此外，随着国家对科创与金融深度融合的提倡，GHDDI也在创新企业孵化方面做了诸多探索，先后孵化出两家初创企业。在具体操作方式上与Flagship模式有些类似，具体包括三个阶段，首先是假设探索过程，大概3~12个月不等，在这一阶段会提出10~20个风险假设并进行论证，最终确定5~6个假设进行立项；第二阶段是科学验证，在这一过程中这5~6个风险假设将会进入实验室进行科学验证，通常耗时12~24个月甚至更久；随后，率先通过验证的项目会被孵化成立公司，在这一阶段会同时引入风险资本继续支持项目开发。从过去的孵化经验来看，由于不同的项目研发难度和进度也不相同，选择合适时机将项目剥离进行后续研发是非常重要的。药物发现和早期开发对外部环境的要求不同，在孵化机制下，项目如果做得太深、太久，效率并不一定高，而在合适阶段，及时推进项目研发的市场化、公司化，效率往往会更高；一旦项目有了一定眉目，就应当尽早接触市场，而不宜等到早期研发基本完成才开始，否则可能会造成对市场的误判。

一些新的药物研发辅助工具

人工智能药物研发（Artificial Intelligence for Drug Discovery, AIDD）是近年来非常受业内和资本关注的领域，GHDDI也是国内最早一批布局AI制药平台的机构。虽然AIDD这一词汇近几年才诞生，但AI在药物研发上的应用其实最早可以追溯到90年代的CADD（Computer-Aided Drug Design）；随后进入千禧年，一些算法领域的专家已经开始使用机器学习的方法来帮助药物化学家和生物学家们做一些简单的分析和预测工作；直到2016年，基于神经网络和蒙特卡洛随机神经算法的Alpha Go横空出世，把深度学习推向了一个新的高度，例如DeepMind推出的Alpha Fold就是在结构生物学领域中的一项重要应用，之后深度学习算法开始进一步发展，不同机构和企业大都基于内部数据和公开数据进行学习，但局限在于数据数量和质量相对有限，预测的准确性因此表现并不佳。在2020年之前，市面上基本都是基于大数据的小模型，同时辅以CADD来做药物设计，更多应用是预测药物活性和性质来帮助化学家进行设计和优化；而2020年GPT3的出现则又是另一个里程碑式工具，大模型概念的初衷是想把不同领域的数据通过一个统一的模型进行学习，然后回答不同提问者的问题，但其不足在于在回答某个细分领域的深度问题时GPT3不一定能做的很好，但这依然引起了生物制药领域的兴趣；直到ChatGPT3.5的出现，给各个领域的科学家都带来巨大的想象空间，很快生命科学领域数据（例如基因表达数据）和GPT结合的想法也逐渐被具象化。

AIDD的应用经历了不断迭代，发展初期更多是希望预测蛋白的活性和性质，现在我们更多是想根据蛋白结构能够生成新的小分子或大分子，即生成式人工智能；具体而言，在获得一个蛋白靶点的活性位点后，之前的做法是把已知的化合物通过虚拟筛选的方式看是否能够解构，现在则希望计算机通过大量学习基于结构的数据，理解相互作用关系之后，设计出更加创新的化合物结构。但其中也有很多困难需要突破，从算法层面来看，每次我们需要给计算机一个数据（蛋白结构/化合物结构）去学习，但这里有一个假设，即我们提供的数据是真实的，然而事实是哪怕通过冷冻电镜获得的蛋白结构也并非完全是人体内真实的结构或是在相互作用时的瞬时结构，因此我们不可能把最最真实的情况给到计算机，跟真实情况会有偏差，有些蛋白在行使功能时，它的构象可能发生很大变化；因此，计算科学和生命科学之间，在数据层面仍然存在很大的鸿沟；如果未来有望把不同时间序列下的蛋白构象能够提供给计算机学习和理解，预测结果理论上会更理想。

GHDDI数据科学平台将人工智能、物理学模拟与生物信息学分析等技术应用于小分子药物研发，智能化地协助生物学家和药物化学家进行分子设计；通过这种方式，可以有效缩短实验周期，降低研发成本，并加速药物研发进程。具体过程包括，数据科学家基于模型预测得到数据结果，并将这些结果提供给药物化学家进行化合物分子合成工作；随后生物学家们则对此化合物分子进行测试，以检测这些分子的活性是否满足设定标准，并将实验结果再反馈给数据科学家们，数据科学家基于反馈结果做下一步的模型优化和最新数据预测，进而将优化后的数据再交给药物化学家们进行合成，形成闭环。实际上GHDDI的数据科学平台也经历了不同发展阶段，第一阶段主要是支持和探索性工作，基于CADD的结构算法和内部数据建立了深度学习模型和方法，通过虚拟筛选辅助靶点筛选和化合物活性筛选；新冠前后则实现了巨大突破，搭建了包括ADMET性质预测在内的虚拟筛选平台，并可以规模化地对外服务，同时收集到了更大量的数据；22年则开始尝试性立项AI-driven项目，与此同时也开展了生成式AI探索和干湿闭环的实践。进入到23年，与GPT大模型的结合应用也是GHDDI数据科学平台新的探索方向，GPT是基于文本的大模型，但化合物分子、蛋白结构等是空间结构和相互作用关系的结构化数据GPT没有办法处理，因此，GHDDI也在与微软亚洲研究院等机构合作，推动基于结构模型的开发，从而可以更好地理解和利用DNA、RNA、蛋白等结构化数据如何，将AIDD推向新的发展高度。尽管当前AIDD对制药领域的贡献程度依然有限，但我们希望随着新工具的不断进化和突破，这一新的技术也能够加速药物转化的进程。

金融赋能医药成果转化

医药研发作为资金密集型行业，研发需要投入巨量资金，融资需求非常高，而早期成果由于研发风险高、不确定性强的特点很难获得传统金融机构的融资支持。随着国家政策的引导和金融机构的不断创新，我们也看到现在有越来越多的金融方式在扶持生物医药领域的科研成果转化，例如引导基金、科创基金、银投连贷、科技保险、知识产权质押、贷款贴息等，一些商业银行也根据医药创新企业全生命周期不同阶段的特点设计了不同融资服务，提供“债券+股权+选择权”的金融资本供给。风险资本一直以来都是医药初创企业融资的主要资金来源，而投资机构下场孵化近年来屡见不鲜，尽管争议颇多但也打造一些明星企业，而投资机构与新型研发机构内部孵化模式的协同，也许在未来可以探索出一种新的转化模式。

尽管医药产业在当前正面临新一轮周期性调整，但作为关乎每个人生命健康的行业依然值得长期关注和投入。成果转化作为制约医药创新的薄弱环节也迫切需要突破与创新，一方面应该营造利于产出创新成果的环境，另一方面则需要配套利于创新成果产业化的机制。如何实现早期医药研发和金融的深度融合，如何不断创新金融工具来加速成果转化，如何从风险资本角度创新孵化机制等问题值得每一个有志于从事或参与医药产业的校友和同学们思考和探索。